结构脂质组学新突破 | 北理工团队揭示dMMR/MSI-H结直肠癌脂质特征与免疫治疗应答关联
近日，北京理工大学化学与化工学院张韫宏和刘湃团队联合北京大学人民医院等在ACS Measurement Science Au杂志发表了题为“Structural Lipidomics Uncovers C=C Location-Specific Lipid Signatures and the Response to Immune Checkpoint Inhibitor in dMMR/MSI-H Colorectal Cancer”的研究论文。该研究使用清谱科技Ω Analyzer脂质分析系统与液相色谱-质谱联用仪，首次在dMMR/MSI-H结直肠癌患者血清中完成了深度结构脂质组学分析，揭示了碳碳双键（C=C）位置特异性脂质在抗PD-1治疗前后的显著变化，为免疫治疗疗效预测和监测提供了全新的脂质生物标志物。
研究背景
结直肠癌是全球发病率与死亡率居高不下的恶性肿瘤亚型之一。错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）是公认指导结直肠癌患者接受PD-1/PD-L1免疫治疗的核心分子表型，其整体应答率显著优于普通亚型。但临床实践显示，即便同为该表型，仍有近半数患者对抗PD-1治疗原发耐药、无法获益。仅依靠dMMR/MSI-H单一指标难以精准预判疗效，现有标志物存在明显局限，亟需开发新型预判与无创监测分子标志物。
脂质代谢重编程是肿瘤微环境重塑、免疫逃逸及治疗应答调控的关键生物学特征。传统脂质组学仅能实现脂质大类与分子种类水平鉴定，无法分辨C=C位置差异形成的脂质异构体。而双键位置差异可改变脂质空间构型、膜属性及信号调控功能。目前，这类精细结构异构体在dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗中的表达规律与临床价值尚缺乏系统性解析。
基于此，本研究依托Paternò−Büchi光化学反应耦合液相色谱-串联质谱（LC-PB-MS/MS）的深度结构脂质组学技术，聚焦dMMR/MSI-H结直肠癌人群，系统表征患者抗PD-1治疗前后血清脂质C=C位置异构体全景表达谱，挖掘与治疗应答密切相关的特异性脂质特征，筛选可用于免疫治疗疗效预测与随访监测的潜在血清生物标志物。
研究方法
本研究纳入58例接受抗PD-1治疗的dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者。
严格采用RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准进行分层：
- CR完全缓解为所有靶病灶、非靶病灶完全消退且无新病灶；
- PR部分缓解为靶病灶长径总和较基线缩小≥30%，非靶病灶无进展且无新发病灶；
- SD疾病稳定为病灶变化介于PR与PD之间，非靶病灶无进展且无新发病灶；
- PD疾病进展为靶病灶长径总和较最小值增加≥20%，或非靶病灶进展，或出现新发病灶。
- 自治疗启动至疾病进展全程记录BOR最佳疗效应答。
最终聚焦CR完全缓解组与PD疾病进展组开展对比分析。分别采集患者治疗前基线与治疗后血清样本，采用LC-PB-MS/MS开展深度结构脂质组学分析。该技术可一次性在脂质类别、分子种类和C=C位置异构体三个结构层面完成定性与相对定量，结合质控校正、多元统计与生物信息学分析，筛选组间差异脂质及疗效相关特征标志物。
研究结果
脂质C=C位置异构体全景鉴定
研究共鉴定出814种甘油磷脂，其中285种精准解析至C=C双键位置异构体水平。磷脂酰胆碱（PC）类脂质占比最高，提示其是dMMR/MSI-H结直肠癌脂质代谢重编程的核心脂质亚型。相较于传统脂质组学，LC-PB-MS/MS可分辨结构高度相似的双键位置同分异构体，大幅提升脂质结构解析深度。
治疗基线差异脂质：免疫疗效预测标志物
基于RECIST 1.1分层的治疗前样本对比显示，CR组与PD组共检出56种差异脂质，多数在CR组显著上调。核心标志物包括PC (14:0_18:2 (Δ9,Δ12))等，以不饱和磷脂为主，说明患者治疗基线固有脂质代谢特征已决定免疫应答潜能，可作为抗PD-1疗效前置预测标志物。
治疗后脂质重塑：动态疗效监测特征谱
抗PD-1治疗后组间差异脂质数量升至214种，远高于基线水平，证实免疫治疗可诱导机体发生大范围脂质代谢动态重塑。差异脂质以PC、PE为主，且多在CR应答组高表达。
在C=C异构体水平发现传统技术无法识别的特异性调控模式：如LPE (18:1 (Δ13))在CR组下调，而同分异构体LPE (18:1 (Δ15))显著上调，凸显双键位置异构体是疗效监测的独特分子靶点。
异构体特异性临床价值
多个仅C=C双键位置不同的同源脂质异构体在CR组呈协同上调，提示受共同代谢酶通路调控，并存在功能冗余，为阐释免疫治疗耐药机制、设计靶向脂质代谢联合策略提供新依据。
聚类分析与主成分分析（PCA）证实：整合多结构层级、尤其纳入C=C双键位置信息，能实现CR与PD患者最优分层判别。
结论
本研究首次将LC-PB-MS/MS深度结构脂质组学应用于dMMR/MSI-H结直肠癌抗PD-1免疫治疗研究，该研究为dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗个体化分层、无创疗效监测提供了新型血清标志物体系，也为开发脂质代谢靶向联合免疫治疗新策略奠定了重要基础。